Ghosts se desarrolla en una línea temporal alternativa y se centra en un conflicto entre los Estados Unidos y La Federación, una coalición de países sudamericanos. Las dos facciones llevan diez años en guerra y ciudades enteras han sido destruidas. Al igual que en anteriores juegos de Call of Duty , el jugador toma el control de varios personajes desde diferentes puntos de vista del conflicto, pero la historia se cuenta en gran medida desde el punto de vista de un equipo estadounidense de "Ghost", un equipo de fuerzas especiales especializado en lo clandestino y lo encubierto, mientras buscan a un antiguo Ghost que ha sido capturado y sometido a un lavado de cerebro por la Federación. Al igual que todos los títulos de la serie, Call of Duty: Ghosts tiene una gran parte multijugador. Los modos estándar de CoD, como todos contra todos y Duelo a muerte por equipos, aparecen junto con Ground War, que rota entre Dominación y Duelo a muerte por equipos y Blitz, que es similar a capturar la bandera, pero en lugar de tener banderas, los jugadores deben llegar a los portales ubicados en el punto de aparición del enemigo para poder puntuar.