Catherine sigue la historia de Vincent Brooks, quien se encuentra atrapado entre su novia Katherine McBride, quien podría estar embarazada, y Catherine, una rubia de 22 años que conoció en el Stray Sheep, un bar al que suele ir. Desde su encuentro con Catherine, Vincent ha estado teniendo pesadillas todas las noches. Las pesadillas son secciones de plataformas y rompecabezas con forma de niveles tipo torre en las que Vincent debe trepar hasta la cima tirando y empujando bloques. Mientras trepa, el nivel se desmorona y los personajes de ovejas intentan empujarlo hacia abajo. En el camino, el jugador puede aprender varias estrategias de escalada para adaptarse a diferentes situaciones. En algunos niveles, un jefe gigante intenta matar a Vincent con una multitud de ataques. Después (o más bien antes) de las pesadillas, Vincent pasa el rato en el Stray Sheep. En este bar, puede enviar y recibir mensajes de texto, beber, hablar con la gente o jugar a un juego arcade llamado Rapunzel (una serie de niveles cortos de escalada al estilo de 8 bits) hasta que se vuelve a dormir. Cuando Vincent tiene que tomar decisiones, aparece un indicador azul y rojo. Este indicador indica si Vincent se inclina más por la ley o el caos, lo que influirá en el final del juego. Además del modo historia, está Babel, un desafío especial en el que uno o dos jugadores tienen que escalar lo más alto que puedan para lograr nuevos récords. Babel primero debe desbloquearse cumpliendo ciertas condiciones en el modo historia.