Como resultado de la afiliación del comandante Shepard con la organización Cerberus en el pasado, él o ella es retirado del servicio activo por el ejército de la Alianza al regresar a la Tierra. Es en este punto que la raza de máquinas alienígenas conocida como los Segadores lanza un asalto total al planeta. El Comité de Defensa pide ayuda a Shepard, y el Capitán Anderson lo reinstala como miembro de la Alianza y comandante a bordo de su antigua nave, la Normandía. Mientras Anderson permanece en la Tierra, tratando de mantener sus defensas contra el poder abrumador de los Segadores, Shepard es enviado a la Ciudadela para convencer al consejo galáctico de proporcionar ayuda militar para el planeta en dificultades y unir a las razas alienígenas en una batalla contra el enemigo común. Mass Effect 3 es el tercer juego de la serie y constituye la parte final de la trilogía. Al igual que en los juegos anteriores de la serie, la jugabilidad combina el combate táctico en tercera persona, por escuadrones y por cobertura, con el juego de rol, en forma de diferentes clases, mejoras personalizables y opciones de diálogo. Al igual que en la segunda parte de la trilogía, se pueden importar archivos guardados de los juegos anteriores y las decisiones tomadas en los dos primeros juegos tendrán un efecto en las nuevas situaciones. Además de la selección de dificultad del combate, al jugador se le ofrece la posibilidad de elegir entre tres modos antes de comenzar el juego. El modo "acción" omite las opciones de conversación y las muestra como escenas cinemáticas no interactivas, el modo "historia" mantiene las opciones intactas, pero reduce la dificultad del combate. El modo "juego de rol" refleja con mayor fidelidad la jugabilidad de los dos juegos anteriores, ya que contiene tanto opciones como un combate más desafiante. La mayoría de las características relacionadas con el combate y el desarrollo de los personajes se han llevado a cabo desde la entrega anterior. El combate cuerpo a cuerpo juega un papel algo más importante: ciertas clases poseen la capacidad de ejecutar poderosos movimientos de combate cuerpo a cuerpo cargados. Las armas se pueden modificar con dos mejoras cada una, obteniendo más potencia de fuego, cargadores más grandes, mayor precisión, etc. Como antes, las habilidades y los poderes se pueden mejorar al subir de nivel, cada uno de ellos ahora ofrece dos opciones de mejora por nivel, y al seleccionar una de ellas se bloqueará la otra mejora de forma permanente. Una novedad de la serie es la opción multijugador en forma de modo cooperativo Galaxy at War . En él, hasta cuatro jugadores pueden tomar el control de fortalezas enemigas de forma cooperativa. Los jugadores pueden participar en Galaxy at War como cualquier raza del universo del juego.