Chris Redfield regresa a la serie como el personaje principal en Resident Evil 5 , un juego que tiene lugar cinco años después de Resident Evil 4. Es enviado a Kijuju, África, donde la agente local Sheva Alomar se une a él en la misión de detener a Ricardo Irwing, quien está tratando de vender armas biológicas en el mercado negro. Pronto son atacados por hordas de lugareños infectados por una versión mejorada del parásito "las plagas" visto en Resident Evil 4 , al que llaman "majini". A medida que avanza la historia, Chris descubre que algunos viejos están detrás de todo el incidente.
Además de incluir el concepto del parásito "las plagas", esta quinta parte de la serie también recupera la novedosa mecánica del juego anterior. Con una vista por encima del hombro, Chris se enfrenta a hordas de enemigos infectados que pueden lanzar objetos e incluso dispararte. Puedes repelerlos con diversas armas, granadas o usando el cuchillo y ataques cuerpo a cuerpo si se acercan demasiado. Sin embargo, esta vez Chris tiene una compañera, Sheva, que lo acompaña durante todo el juego y puede ser controlada por un segundo jugador, y ambos personajes deben vigilarse mutuamente para sobrevivir. El segundo jugador puede entrar y salir en cualquier momento jugando localmente a pantalla partida o en línea a través de otra consola.
El modo mercenarios, que consiste en niveles cerrados en los que el jugador debe sobrevivir un tiempo determinado mientras derrota enemigos para establecer cadenas y ganar puntos, también regresa de Resident Evil 4 .